来源：雪球App，作者： 药渡，（https://xueqiu.com/3989972570/113958030）

作者: 药渡数据王雨福

2018年8月，美国食品药品监督管理局FDA共批准5个新分子实体药物（NME），分别是治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病的Patisiran、治疗复杂腹腔感染的Eravacycline、治疗艾滋病的Doravirine、治疗艾滋病的复方药物Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate和用于女性避孕的复方药物醋酸烯诺孕酮/炔雌醇（Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol）。FDA首批2个生物制品，分别是治疗遗传性血管性水肿的Lanadelumab单抗、治疗血友病A的Damoctocog alfa pegol。中国国家药品监督管理局NMPA（原CFDA）批准1个1类新药，即治疗HER2阳性转移性乳腺癌的马来酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）。

1Patisiran

Patisiran于2018年8月10日获得FDA批准上市，用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（hATTR amyloidosis）成人患者，商品名为Onpattro®。Patisiran最初由Alnylam Pharmaceuticals研发，2012年授权给健赞（赛诺菲子公司）。该化合物分别在欧盟（2011年）、美国（2017年）获得用于治疗淀粉样多发性神经病的孤儿药资格[1]。

转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（hATTR amyloidosis）是一种常染色体显性突变疾病，具有确诊难度大、进展速度快和致命的特点。正常TTR蛋白由肝脏合成，并负责维他命A的转运。突变导致TTR蛋白错误折叠，并以淀粉样纤维的形式沉积在神经系统、心脏、肠胃道等器官组织，造成病人感觉、运动和自主神经功能障碍。目前，已发现了导致该病的120多种基因突变，具有明显的种族和地域分布特点。hATTR病变影响着世界上50000多位病人，除此之外，尚存在很多未确诊或误诊为其他病的潜在患者[2]。

Patisiran是一种靶向TTR信使RNA （TTR mRNA）的反义寡核苷酸（ASO），可以抑制人转甲状腺素蛋白（TTR）的生成。Patisiran选择性结合并降解TTR mRNA，使得血清中的TTR蛋白含量及组织中沉积的TTR含量明显减少[3]。

Pattisiran的获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床三期试验（NCT 01960348），纳入225个病人（Pattisiran和安慰剂2:1分组），历时18个月。该试验的主要终点为改良神经病变损害评分（mNIS+7），次要终点为Norfolk糖尿病神经病变生活质量评分（Norfolk QoL-DN）、10米步行测试、体重指数mBMI。试验结果显示：Patisiran和安慰剂组的mNIS+7评分差值达-34.0分（p<0.001），Norfolk QoL-DN差值为-21.1（p<0.001），10米步行差值为0.31（p<0.001），体重指数mBMI差值为116（p<0.001）。Patisiran治疗组的主要和次要终点均得到显著改善[4]。

Patisiran作为美国首个批准用于治疗hATTR的RNAi药物，与欧盟批准的Inotersen一起为RNAi药物的研发提供了更多的借鉴意义。对于基因突变位点较多以及难以成为靶点的蛋白质，可以将mRNA作为药物靶点，利用靶向RNAi技术进行治疗。从上世纪90年代RNAi干扰现象的发现，到首个基于RNAi的药物获批，用了将近30年的时间。Intersen和Patisran的获批，意味着RNAi药物的时代已经到来。

2Nestorone Acetate/Ethinyl Estradiol

Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol（醋酸烯诺孕酮/炔雌醇）作为复方药物，于2018年8月10日获得FDA批准上市，用于预防意外怀孕，商品名为Annovera®。其中，Nestorone Acetate是首次作为NME分子获批。Annovera®由Population Council研发销售[5]。

在美国约有一半以上的怀孕属于意外，这可能导致孕妇未能及时接受产检，低出生体重儿增多，严重影响母婴的身心健康。此外，意外怀孕还会增加中低收入家庭的经济负担。长效避孕药物可以增加女性的选择，对于资源匮乏的地区尤为重要[6]。

Nestorone Acetate（醋酸烯诺孕酮）是一种孕激素受体抑制剂，通过抑制排卵实现避孕作用。Ethinyl Estradiol（炔雌醇）可以增强Nestorone Acetate（醋酸烯诺孕酮）的避孕效果，并防止子宫内膜不规则脱落[7]。

Annovera®的获批是基于两项国际多中心临床三期试验，纳入18~40岁育龄妇女共计2308位，试验周期1年（NCT00263341，NCT00455156）。结果显示主要终点Pearl指数为2.98，直接使用Annovera®药物可以达到97.3%的有效避孕率[8]。

由于Annovera®使用方便，作为长效药物，不需要复杂的存储设备。对于低资源的发展中国家女性而言，是一种更好的避孕替代产品。

3Lanadelumab

Lanadelumab由Dyax公司（已被Shire收购）研发，于2018年8月23日获FDA批准上市，用于治疗12岁及以上的遗传性血管性水肿（HAE），商品名为Takhzyro®。该单抗药物曾先后被FDA（2013年）、EMA（2015年）认证为治疗HAE的孤儿药，并于2015年被FDA认证为治疗HAE的突破疗法[9]。

遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传病，影响世界上1/10000~1/50000的人。临床表现为反复发作的血管性水肿，常见于腹部、面部、手、脚、生殖系统、喉咙等各个器官组织。喉部发作往往会阻碍空气流通，增加了患者的窒息风险[10]。在2009年以前，病人可以选择的治疗方案极其有限，严重影响了患者的生活质量。目前常见的药物主要是通过不同的靶点途径，降低缓激肽的产生或者抑制其生理作用[11]。

血浆激肽释放酶将高分子量激肽原（HMWK）裂解并释放出缓激肽，而缓激肽作为血管扩张剂，造成血管水肿。Takhzyro®是一种靶向于血浆激肽释放酶的全人源单克隆抗体，可以抑制该酶的蛋白水解活性[12]。

Takhzyro®的获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床三期试验（NCT02586805），主要疗效终点为水肿发作次数。每4周给药150 mg组、每4周给药300 mg组、每2周给药300 mg组与安慰剂组相比，发作次数分别降低了76%（p﹤0.01）、73%（p﹤0.01）、87%（p﹤0.01）。在临床实验中未出现治疗相关的严重不良事件[12]。

Takhzyro®作为首个预防HAE发作的单克隆抗体药物，将为HAE患者提供一种不同于其他上市HAE药物的治疗选择，有望改变这一罕见疾病的临床治疗模式。

4Eravacycline

Eravacycline于2018年8月27日获得FDA批准，用于治疗18岁以上的复杂腹腔感染患者。该药由Tetraphase公司研发销售，商品名为Xerava®[13]。

复杂腹腔感染主要包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔脓肿和腹膜炎等，由多种病菌感染引起[14]。复杂腹腔感染通常表现为组织创伤性损伤，并诱发脓肿及腹膜炎，手术干预和抗生素药物是常见的治疗措施。然而，抗生素耐受性正成为多病原微生物感染炎症的治疗挑战，也激发了很多新型抗生素药物的开发[15]。

Eravacycline属于四环素类抗菌药物，通过与细菌的30S核糖体亚基结合，抑制细菌多肽链延伸[13, 16]。

Xerava®的批准是基于两项随机、双盲、阳性对照、国际多中心的临床三期试验（NCT01844856，NCT02784704）。临床治愈率以完全消退或症状显著改善为标准。在与Ertapenem对照的临床试验中，Xerava®治疗组的临床治愈率为86.8%，Ertapenem治疗组为87.6%；在与Meropenem对照的临床试验中，Xerava®治疗组的临床治愈率为90.8%，Meropenem治疗组为91.2%。两项临床试验中，Xerava®均显示出较好的耐受性和较高的临床治愈率，与已上市的阳性对照物疗效相似[16]。

微生物的抗生素耐受性已经成为全球公认的卫生威胁，多药物耐受性炎症也影响着病人康复效果。Xerava®的上市为治愈复杂腹腔感染提供了新的选择方案。

5Damoctocog alfa pegol

Damoctocog alfa pegol由拜耳研发，于2018年8月29日获FDA批准上市，适用于12岁以上的血友病A患者，商品名为Jivi®。该药是一种重组人凝血因子VIII，聚乙二醇化延长了药物的半衰期和AUC[17]。

血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其中最常见的为血友病A，约占临床的80%。血友病的临床表现为外部擦伤而血流不止，以及内部脏器、肌肉、关节等部位出血。正常的凝血过程是在一系列凝血因子作用下的级联反应。凝血因子VIII的缺失或含量低是血友病A的致病原因。临床处理血友病主要是采取注射凝血因子的替代疗法。相比于血液提取物的感染风险、穿刺疼痛等，基因重组药物更具有优越性[18]。

Jivi®通过替代缺失或者含量低的凝血因子VIII，恢复血友病患者的凝血功能[19]。

Jivi®的批准是基于一项国际多中心、公开标签、半随机、非对照的临床三期试验（NCT01580293）。本试验纳入132位病人（预防给药组112位，按需治疗组20位），主要疗效指标为年出血率ABR。结果显示，1~2次注射可以解决两个试验组90%的出血事件。与按需治疗组相比，每5天注射一次可以减少88.2%的出血事件（p﹤0.001）[19, 20]。

Jivi®是拜耳公司推出的第三个重组凝血因子，相比于前两代产品（Kogenate FS和Kovaltry），Jivi®具有分子量小、药效持久、可个性化用药等特点，极大地方便了医生和病人。

6Doravirine

Doravirine由默沙东研发，于2018年8月30日获FDA批准上市，商品名为Pifeltro®。Doravirine是一种非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），可以与核苷类抗逆转录病毒药物（NRTI）联合使用，治疗从未接受过抗逆转录病毒药物治疗（ART）的成年型HIV-1感染[21]。

HIV感染及艾滋病是世界性的公共卫生难题，在中低收入国家尤其如此。抗逆转录病毒疗法（ART）可以有效地防止病毒增殖，让感染者像普通人一样生活。根据世卫组织统计，全球3690万名HIV携带者中，只有59%的感染者进行了抗逆转录病毒治疗。HIV病毒侵袭CD4+ T细胞，造成免疫系统渐进性衰退[22]。

作为非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），Doravirine通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶阻止病毒复制[23]。

Pifeltro®的批准是基于两项随机、多中心、双盲、阳性对照的临床三期试（NCT02275780，NCT02403674）。在第一个临床试验中，Pifeltro®联合2种NRTI药物与阳性对照组的CD4+T细胞分别恢复到193个/mm3、186个/ mm3。在第二个临床试验中，Pifeltro®联合2种NRTI药物与阳性对照组的CD4+T细胞分别恢复到198个/mm3、188个/ mm3。两项试验均得到了不劣于阳性对照组的疗效结果，实现了对病毒的有效控制[23]。基于第二项临床试验，FDA同期批准了含有Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate的复方药物Delstrigo®[24]。

Doravirine是新一代的NNRTI产品，可用于治疗HIV-1感染者。Pifeltro®和Delstrigo®的获批为艾滋病的临床治疗提供了更多的选择方式。

7Pyrotinib Maleate

Pyrotinib Maleate（马来酸吡咯替尼片）于2018年8月12日获NMPA（原CFDA）批准上市，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌[25]。该药是中国首个具有自主知识产权的HER2靶向药物，由江苏恒瑞研发销售，商品名为艾瑞妮®。该药的临床申报按照特殊审批处理[26]，并基于临床二期试验的显著疗效获得NMPA有条件批准[27, 28]。

乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病，全球每年约150万位女性被诊断出乳腺癌。2015年，全世界约57万女性死于乳腺癌，占女性癌症死亡的15%。尽管乳腺癌更常见于发达国家，但是在其他地区正呈现出逐年增高的情况[29]。而根据《2015中国癌症统计数据》，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约占所有女性癌症总发病率的16.5%[27]。其中，HER2过表达是常见的乳腺癌诱发因素之一，占乳腺癌的15~20%[30]。

马来酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）是一种非可逆的酪氨酸激酶受体抑制剂，通过将受体的胞内区ATP酶结合域的半胱氨酸残基烷基化，使受体永久失活。吡咯替尼对ERBB家族的HER1、HER2、HER4具有广谱性的抑制作用[31, 32]。

马来酸吡咯替尼由于二期临床试验取得突破性疗效而被NMPA列入优先审评（NCT02422199，CTR20150279）。相关结果显示：在针对经蒽环类和紫杉醇类药物治疗失败，且复发、转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片（ORR为78.5%，mPFS为18.1个月），与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片（ORR为57.1%，mPFS为7.0个月）相比，患者的生存期显著延长，具有统计学显著意义（p<0.0001），患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%（HR=0.363），且耐受性良好[32]。

马来酸吡咯替尼（Pyrotinib Maleate）的上市，为HER2阳性乳腺癌复发或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗手段。作为NMPA的优先评审产品，从递交上市申请到获批仅用了10个月。该国产药物的迅速获批，将极大地激发生物医药产业的创新活力。

参考文献

1. 药渡数据：(accessed August 2018).

2. Gertz, M.A., Hereditary ATTR amyloidosis:burden of illness and diagnostic challenges. Am J Manag Care, 2017. 23(7Suppl): p. S107-s112.

3. Drugbank. (accessedAugust 2018)

4. FDA Database. (accessedAugust 2018).

5. 药渡数据：(accessed August 2018).

6. Population Council官网: (accessed August 2018)

7. Drugbank (accessedAugust 2018).

8. FDA Database. (accessed August 2018).

9. 药渡数据： (accessed August 2018).

10.Shire官网： (accessed August 2018)

11.Gower, R.G., et al., Currentoptions for prophylactic treatment of hereditary angioedema in the UnitedStates: patient-based considerations. Allergy Asthma Proc, 2012. 33(3): p.235-40.

12.FDA Database. (accessed August 2018).

13.药渡数据：(accessed August 2018).

14.Tetraphase 官网： (accessed August 2018).

15.Solomkin, J., et al.,Ceftolozane/Tazobactam Plus Metronidazole for Complicated Intra-abdominalInfections in an Era of Multidrug Resistance: Results From a Randomized,Double-Blind, Phase 3 Trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis, 2015. 60(10): p.1462-71.

16.FDA Database. (accessed August 2018)

17.药渡数据：(accessed August 2018)

18.拜耳官网： (accessedAugust 2018).

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21.药渡数据： (accessed August 2018).

22.WHO官网： (accessed August 2018).

23.FDA Database. (accessed August 2018).

24.FDA Database. (accessedAugust 2018)

25.药渡数据：(accessed August 2018).

26.咸达数据 : (accessed July 2018).

27.江苏恒瑞官网： (accessed August 2018)

28.雪球： (accessed July 2018)

29.WHO官网： (accessed August 2018).

30.Krishnamurti, U. and J.F.Silverman, HER2 in breast cancer: a review and update. Adv Anat Pathol, 2014.21(2): p. 100-7.

31.杨昌永,曹国庆,唐蜜,孙星,孙扬飞,张连山, 一种EGFR/HER2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途.201710588783 .3. 2017.

32.B Xu, F.M., Q Ouyang, W Li, ZJiang, Z Tong, Y Liu, H Li, S Yu, J Feng, S Wang, X Hu, X Zhu and J Zou, Arandomized phase II trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib pluscapecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previouslytreated with taxanes, anthracyclines and/or trastuzumab, in 2017 San AntonioBreast Cancer Symposium., in 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. 2018.02.

作者简介

王雨福，药渡数据团队成员，毕业于中国科学院海洋研究所，海洋生物学专业。研究领域为海水鱼类的生殖发育调控、性别控制和数学建模分析。并先后从事RNAi果蝇突变体构建，干细胞药物研发等。

作者：药渡数据王雨福

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