18循证医学与系统综述
循证医学的定义
循证医学是最佳的证据、临床经验和病人价值的有机结合，即慎重、准确和明智的应用当前所能获得的最佳的研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美的结合以制定出患者的治疗措施。
循证医学新定义的意义
1、新的定义将循证医学的核心放在基于证据进行医学实践上。
2、新的定义承认医学历来都是基于证据进行的，但是循证医学对证据的定义和重视程度不同。
3、新的定义承认循证医学的思想早已存在，但是提出循证医学的概念在于呼吁和促使这个思想变成为有组织的有系统的行为。
4、新的定义承认科学研究的结果来自对群体的观察，也强调关于一般规律的证据只能来自对多个个体（即群体）的观察，因此应用到个体时应慎重，必要时要由经验来补充，别无更好的方法。
5、新的定义既重申临床经验的重要性，也对其可靠性做了明确的定位。
循证医学实践的基础
1、最佳的研究证据
关于干预效果研究的证据分级由高到低依次为：随机对照试验的系统综述、单个随机对照试验、非随机对照研究的系统综述、单个非随机对照试验、无对照病例系列、个人经验和观点、基础医学研究（不直接相关）。
证据质量分级有三个重要意义：
①研究质量的高低是结果可信性的前提，证据质量越高，结果的可信性就越高，决策成功的把握就越大。
②进行循证实践时，文献检索必须从可能的最高质量的证据开始。
③当面对各种质量的证据时，实践和决策应基于最好的证据。
医学决策必须兼顾和平衡证据、资源和价值取向三个方面，依据实际情况，做出合理的决定。
2、高素质的临床医生
医生在循证医学的实践中起非常关键的作用，医生的水平，包括医学理论知识、临床经验殊为重要。
在强调临床经验的同时，也强调临床医生必须掌握寻找证据、评价证据、应用证据的技能，不断更新和丰富自己新理论和新方法，把临床经验与最好的证据相结合，这样才能科学决策。
此外，还必须具备崇高的医德和全心全意为病人服务的精神。
3、临床流行病学的基础知识和基本方法
循证医学的核心思想就是要求医生要根据最佳的科学研究证据来处理病人。
掌握和应用临床流行病学的基础知识和基本方法学是实践循证医学的基础。
4、病人的参与
医患间的平等友好合作关系和医生诊治决策的正确与否，是成功实践循证医学的又一关键环节。
即使医生的决策正确，如果病人不予合作和接受，也不可能产生预期效果。
上述四大因素为循证医学实践的基础，它们是有机结合的循证医学的整体框架。
循证医学实践过程的步骤
1、提出一个临床实践问题
2、寻找回答这一问题的最佳证据
3、严格评价证据
4、应用最佳证据
5、后效评价
证据资源金字塔
加拿大医学信息学专家Brian Haynes教授用5S总结了循证医学信息服务模式演进的过程，5S分别指原始研究、系统综述、证据概要、综合证据和证据系统。原始研究是所有其他证据衍生品的基础，证据系统是提供证据的最高形式，因此证据资源以原始研究为基础，以证据系统为终端，自下而上形成一个不断缩小的证据资源金字塔。
金字塔的顶是证据演进的终端，也是证据最浓缩最简明的形式。
系统综述的基本概念
系统综述（SR）是应用一定的标准化方法，针对某一特定问题的相关研究报告进行全面、系统的收集，并对它们鉴定、选择和严格评价，从符合纳入标准的研究报告中提取相关资料，做整合性分析，最终得出综合性的结论。
系统综述属于对研究文献的二次研究，它可只包括一种类型的研究，也可包括不同研究类型。当纳入的是一种类型的研究时，各研究之间具有同质性，可采用统计学的方法对资料进行定量综合，即进行分析。如纳入的研究没有同质性，即不能对资料进行分析，但可对资料进行定性综合。
系统综述与传统综述的比较
系统综述概念的提出是针对传统综述而言的，二者存在较大的区别，前者是对研究文献的二次综合分析（常进行定量综合），后者是对研究文献的叙述性概括。
①研究问题：系统综述常集中于某一问题，传统综述的问题涉及面常较广；
②文献来源和收集：系统综述收集全面、有规定的步骤和策略，传统综述文献收集不系统、不全面，可能存在偏倚；
③文献筛选：系统综述根据统一标准筛选文献，传统综述文献筛选没有统一标准，常存在偏倚；
④文献质量评价：系统综述对文献质量有严格的评价标准，传统综述常没有文献质量评价，随意性较大；
⑤资料综合：系统综述资料综合常采用定量综合，如meta分析，传统综述资料综合常为定性描述；
⑥结论：系统综述结论常是在证据的基础上得出，传统综述结论多是基于经验，有时在证据的基础上得出。
高质量的系统综述的特征
1、有清晰的题目和明确的目的；
2、采用综合、全面的检索策略检索文献；
3、研究入选和排除标准明确；
4、列出了所有入选研究；
5、清楚地表达每个入选研究的特点，并对这些研究方法学的质量进行评价；
6、阐明所有排除研究的原因；
7、如可能，使用分析合并合格研究的结果；
8、如可能，对合成的结果进行敏感性分析和亚组分析；
9、采用统一的格式报告研究结果。
系统综述的步骤和方法
1、选题和制定研究方案
2、检索和收集原始文献
3、根据入选标准选择合格的研究
4、评估入选研究的质量
5、提取信息，填写摘录表，建立数据库
6、汇总结果
7、总结报告
PICO
采用PICO格式将研究问题结构化，即对研究对象的特征、干预措施、与什么进行比较和观察结局指标进行定义，从而将不易定位的选题用标准化的方式表述出来，使选题精细、目的明确。
异质性检验
异质性检验是对统计量的齐性检验，目的是检查各个独立研究的结果是否存在异质性。如果不存在异质性，则具有可合并性。异质性的出现，应被看作是件有利的事情，有助于发现问题，提出问题，有利于开展新的研究。这时的重点是要探讨造成差异的可能原因。研究之间是否存在：
1、临床异质性（概念上的异质性）：如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同；
2、方法学异质性：研究设计与质量方面的差异引起，如盲法的应用和分组隐藏的不同，或者由于试验过程中对结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异；
3、统计学异质性：是指不同试验中观察得到的效应的变异超过了机遇（随机误差）本身所致的变异性。统计学计算异质性以数据为基础，其原理是各研究之间可信区间的重合程度越大，则各研究间存在统计学同质性的可能性越大，相反，可信间重合程度越小，各研究之间存在统计学异质性的可能性越大。
临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者相互独立。
meta分析
meta分析就是对某一研究问题的多项独立研究的结果进行收集、合并及统计分析的一种方法，通过该方法以获得能够代表这些研究的平均水平。
meta分析是系统综述中使用的一种统计学的定量综合分析方法，是以某一问题的多项独立研究的结果为研究对象，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行定量的综合分析，得出单一的、量化的综合结论。
meta分析的目的
1、将某研究问题已经完成的研究结果更客观、定量、有效地反映出来。
2、提高统计效能，加强主要结论的说服力，尤其是对样本量较小的临床实验研究；
3、提高对效应值的估计精度；
4、评价文献中各研究结果的一致性，找出研究结果不一致性的原因，并试图解决或调和不同研究间的矛盾结论；
5、发现某些单个研究未阐明的问题；
6、探讨现有文献发表偏倚的程度；
7、提出新的研究问题，为进一步的研究指明方向。
进行meta分析必须遵循的重要假设或原则
1、所要综合的原始研究所探索的研究问题必须相同，它们来自同一总体，结果相近。
2、合并结果时必须纳入所有有关的研究，不能只包括部分研究，以减少选择偏倚。
3、假设所有纳入的研究都没有偏倚，其结果的差异完全由抽样误差引起。
4、利用加权平均法对真实值进行定量的估计。
系统综述和meta分析不完全等同
meta分析是系统综述的一个重要部分，系统综述在对资料进行定量综合时会用到meta分析，但不是必要的部分。
假如确定研究题目后，进行了全面文献检索，但没有发现有关研究，或发现的研究数目很少，或研究结果存在很大的差异，则可能不需进行meta分析。
敏感性分析
敏感性分析是检查一定假设条件下所获结果的稳定性的方法，其目的是发现影响meta分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果的矛盾性，发现产生不同结论的原因。
敏感性分析最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征将各独立研究分为不同组后，进行合并分析，再比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。
亚组分析
亚组分析是指针对不同研究特征进行资料的分析，主要目的是探讨临床异质性的来源，即识别效应修饰因素或评价交互作用。
系统综述的偏倚
系统综述的偏倚也可分为信息偏倚、选择偏倚和混杂偏倚。
系统综述的三种偏倚存在于原始研究固有存在的，以及系统综述制作过程中引入的新的偏倚。
系统综述的信息主要源于原始研究的集合数据，如果变量的定义不合理或不明确、数据提取的方式不正确、原始信息不准确以及原始研究中有关信息缺失等，都会导致提取的数据不准确，从而引起最终整合结果的信息偏倚。要控制系统综述的信息偏倚，需要在定义变量和提取数据上下工夫，必要时应和原作者取得联系，核实可疑的信息或索取缺如的信息。
选择偏倚是系统综述中最重要的偏倚来源，原因是实际收集到的研究与“研究总体”之间存在差异。造成实际纳入的研究与“研究总体”存在差异的原因有多种，主要包括纳入和排除标准不当或不明确、文献检素策略和方法不当、发表偏倚、语言偏倚、地区偏倚，以及根据结果人为地纳入或排除个别研究等。研究开始，研究者必须根据研究目的制定明确的纳入和排除标准，如没有明显缺陷，不应中途更改，并在筛选研究中严格执行，尽可能杜绝依据研究结果排除或纳入研究的做法。此外，研究者应按照国际上认可的策略，制定系统严密的文献检索计划。一般而言，文献检索是系统综述中最耗时费力的工作，通常需两人合作进行，关系到系统综述的成败，必须予以重视。
系统综述的混杂偏倚首先可能来自于原始研究，即使是高质量的随机对照试验，在亚组分析时，不同组的原始研究在其他可能影响效应估计因素的不可比性，仍可能对两组合并效应的比较产生混杂作用。如果有足够的高质量研究，控制混杂的首选方法是尽可能地选用混杂作用较小的原始研究，如随机对照试验，或是充分有效地控制了主要混杂因子的观察性研究。
发表偏倚
发表偏倚指具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。对于无统计学意义的研究，研究者可能认为意义不大，不发表或推迟发表；作为杂志编辑则更有可能对这类论文退稿。因为存在发表性偏倚，即使具备周密的检索策略和手段（如与研究者个人联系），也不可能完全地纳入所有相关研究。如果系统综述和meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效，从而导致临床个体治疗与卫生决策的失误。
文献检索偏倚
文献检索偏倚是指在文献检索中采用的检索策略或检索工具不具有代表性，如仅检索中文数据库，语言偏倚如仅收录英文的文章出现的偏倚，因不同语种对发表研究的倾向性不同，如德文杂志较英文杂志更倾向于发表阴性结果的研究等。其中将检索限定在某种语言引起的偏倚，称为语言偏倚。再如，世界上几个主要的医学文献检索库绝大部分来自发达国家，发展中国家仅占2%，而发展中国家具有阳性结果的研究可能更容易发表在来自印度的英语的杂志中，从而引入偏倚，这种偏倚称为文献库偏倚。
引用偏倚
手工检索文献时，通过文章后面所列的参考文献可以进一步查找其他相关文章。但在meta分析中这种途径可能带来引用偏倚，因为支持阳性结果的试验比不支持的试验可能更多地被作为参考文献加以引用。此外，杂志的知名度对文章的引用也会产生影响。
多次发表偏倚
同一研究多次发表会从几方面引入偏倚。
首先，阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入meta分析中。其次，meta分析中如果包括重复数据会人为地增加了统计学精确性。
多次发表偏倚在单一的研究中不是很明显，但在多中心的临床试验中确实存在，因为除了多中心合并的研究结果外，各个分中心也可能报告各自的研究结果。而对分析人员来讲，很难区分两篇文章是一个研究的重复发表，还是来自两个分别的研究。
有偏倚的入选标准
通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调査者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响。对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除。
权重偏倚
在对各个研究结果进行整合时，由于使用不恰当的权重而引起的偏倚。产生权重偏倚的原因是由于不同的效应指标赋权的原则不同，使用率差时，事件发生率越低，赋予的权重越大，使用率比时刚好相反，事件发生率越低，赋予的权重越小。
因此，当不同效应指标的合并结果相差很大时，应参考以样本量为权重的合并结果。
偏倚的检查
1、漏斗图
漏斗图是基于效应量估计值的精度随着样本量的增加而增加的假设，其宽度随精度的增加而逐渐变窄，最后趋近于点状，其形状类似一个对称倒置的漏斗，故称为漏斗图。
是最常见的识别发表偏倚的方法。它是以研究的效应量估计值作为横坐标，以效应量标准误的倒数作为纵坐标画出的散点图。
样本量小的研究，数量多精度低，分布在漏斗图底部呈左右对称排列；
样本量大的研究，其精度高，分布在漏斗图的顶部，且向中间集中。
利用漏斗图可直接观察原始研究的效应量估计值是否与其样本含量有关。
2、失安全数
meta分析中还可以计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转，即失安全数（Nfs）来估计发表偏倚的程度。
失安全数越大，说明分析的结果越稳定，发表偏倚对结果的影响越小，结论被推翻的可能性越小。
系统综述与meta分析的进展
1、快速综述
快速综述是指对有关决策问题的现有证据进行的快速总结和评估。
它采用的仍然是系统综述的整体思路和方法，但是会依具体情况，简化甚至节省某些研究步骤和方法，以达到快速完成的目的。
2、系统综述的综述
一个系统综述总结的是关于同一问题的原始研究，因此回答的还是同一个问题。然而，决策者面对的却是一个病人或复杂的决策问题，而不是一个简单的研究问题，需要一个决策问题所有有关的干预措施的证据，系统综述的综述正是为了解决这样的问题提出的。其制作方法与系统综述类似，但只纳入现有的系统综述，而不是原始研究，其本质就是系统综述的综述。
3、复合系统综述
复合系统综述是针对更为宽泛的研究问题的有关证据的综合，可以看成是一个包括多个独立的并列的系统综述的综述，其研究问题宽于一般系统综述，但窄于系统综述的综述。
不同于系统综述的综述，复合系统综述总结的是原始研究，而系统综述的综述总结的是系统综述。
4、累积meta分析（CMA）
累积meta分析是把有共同研究目的研究结果看成一个动态的连续统一体，每当有新的研究完成后，即将新的研究结果及时纳入重新进行一次meta分析，然后再按一定的顺序排列累积的结果，并用森林图表示，以分析每次研究对综合结果的影响。
5、单病例meta分析（IPDMA）
单病例meta分析：是一种特殊类型的系统评价，它不是在已发表的研究中提取数据，而是直接从原始研究人员处获取纳入研究每个受试者的原始研究数据，集中重新分析，并在条件允许时合并进行meta分析。
6、前瞻性meta分析（PMA）
前瞻性是指在任何研究（通常为随机对照试验）的结果尚未出来之前，先进行系统检索、评价和制定纳入及排除标准的一种meta分析。
PMA是针对需要进行多中心、大样本研究但现实又不能实现的情况下的最有效方式，但成本非常高、操作困难且需要耗费大量的时间。
7、网状meta分析
在临床实践中，会有一系列的药物可以治疗某种疾病，但RCT均是药物与安慰剂的对照，而药物互相之间的RCT都没有进行或很少，在这种情况下，就需要将间接比较和直接比较的证据进行合并，即进行网状meta分析。
多种干预措施效果之间的差异可用一个网状的图展示，因此此类的meta分析称为网状meta分析。